Wie van ons senioren herinnert zich niet de eerste harttransplantatie van mens op mens in het Groote Schuur ziekenhuis in Kaapstad uitgevoerd door Christiaan Barnhard (3 december 1967). Louis Washansky was de eerste man met een ruilhart, maar hij overleed een 20-tal dagen later aan een longontsteking. De volgende harttransplantatie, uitgevoerd op Philip Blaiberg, kende meer succes. Deze patiënt leefde nog ruim anderhalf jaar maar overleed uiteindelijk ten gevolge van chronische afstotingsverschijnselen. Ondertussen halen de hart, long, nier of levertransplantaties het nieuws niet meer, tot vorige maand ons het nieuws bereikte van het eerste varkenshart dat werd ingeplant bij de 57-jarige David Bennett, die leed aan een terminale hartziekte. Wordt het varken nu in de nabije toekomst de standaard donor om slecht functionerende organen bij mensen te vervangen?
Het grootste probleem bij orgaantransplantaties zit hem in de afstoting van het donororgaan. Om de kans op orgaanafstoting te verkleinen en de kans op succes bij een orgaantransplantatie te verhogen moet er een zo groot mogelijke ‘match’ zijn tussen donor en patiënt. Vandaar dat men bij beenmerg of niertransplantaties op zoek gaat naar een ‘match’ bij naaste familieleden. Voor levensnoodzakelijke organen is men echter aangewezen op de organen van personen overleden ten gevolge een motorongeluk of hersenbloeding. De vraag naar gepaste organen blijft vele malen groter dan het aanbod. Vandaar dat dieren en vooral apen als orgaandonoren in beeld komen. Maar de apen, op orang-oetang of gorilla na, zijn allen kleiner dan mensen, bijgevolg zijn hun organen ook te klein en niet echt geschikt voor transplantatie bij mensen. Vandaar dat men bij varkens uitkomt. De grootte van de organen bij varkens hebben ongeveer dezelfde omvang als de overeenkomstige organen van mensen. Er zijn eveneens talrijke infectieuze ziekten (zoönose) die zowel bij mens als varken voorkomen (herinner u de Mexicaanse of varkensgriep of een Zaïrese variant van ebola). Dit betekent dat er een zekere overeenkomst is tussen eiwitten die op het oppervlak zitten van mens of varkens cellen en herkend of gebruikt worden door het virus. Er is tenminste enige match tussen de eiwitten op organen van varkens en mensen. Trouwens, die mogelijke overdracht van infectieuze ziekten van varken op mens is de reden waarom joden en moslims geen varkensvlees mogen eten. Het religieuze verbod op eten van varkensvlees heeft een hygiënische oorsprong.
Indien we varkens als orgaandonoren voor mens willen gebruiken dan zullen we de varkens in een pathogeen vrije omgeving moeten kweken en opgroeien. Dat is lastig maar het blijft wel haalbaar. De afstotingsverschijnselen vormen een groter probleem. In tegenstelling tot mensen en sommige apen beschikken alle zoogdieren over een enzym (α-1,3 galactosyltransferase) welke zogenoemde α-Gal merkers aanmaken. Door vlees te eten komen we in aanraking met die α-Gal componenten en maken we antistoffen aan tegen α-Gal. Het zijn deze antistoffen die de hyper acute afstoting van diertransplanten bij mens veroorzaken. Een mogelijke oplossing om dit probleem van afstoting te omzeilen zou erin bestaan om dieren te kweken die geen α-1,3 galactosyltransferase aanmaken. Die strategie om het gen voor het α-1,3 galactosyltransferase te elimineren uit het erfelijk materiaal van het varken werd gevolgd door het bedrijf Revivicor sinds 2003 en dit leidde tot de ontwikkeling van het GalSafe varken. Opmerkelijk, Revivicor kreeg in 2020 van de US Food and Drug Administration (FDA) de toelating om dit genetisch gemodificeerd GalSafe varken te gebruiken als voedsel voor mensen en voor therapeutische doeleinden.
Die toelating voor menselijke consumptie heeft een totaal andere reden. In de zuidoostelijke staten van Amerika komen mensen in contact met de Lone Star teek. Deze teek verspreid niet de ziekte van Lyme maar veroorzaakt het α-Gal syndroom, een levensbedreigende vleesallergie, waarbij IgE antistoffen tegen de α-Gal merker opgewekt worden. IgE antistoffen gericht tegen andere stoffen zijn eveneens de oorzaak van hooikoorts of andere allergische reacties. Wanneer de patiënten met een α-Gal syndroom vlees eten dan kunnen ze een zware allergische reactie ondergaan. Het GalSafe varken maakt geen α-Gal meer aan en kan dus zonder problemen gegeten worden door deze patiënten.
Behalve de eliminatie van α−1,3 galactosyltransferase werden ook nog andere genen verwijderd, bij het varken voor therapeutische doeleinden. De eliminatie van een enzym door een aanpassing van het genetisch materiaal noemt men een ‘knock-out’. Zo omvat het therapeutisch ‘UHaert’ varken liefst 3 knock-out genen voor aanmaak van carbohydraten of koolwaterstoffen (suikers zoals α-Gal) en een knock-out van een hormoonreceptor om te verhinderen dat het hart zou groeien na implantatie in een mens. Er werden eveneens 6 knock-in genen ingebracht in het erfelijk materiaal van het UHeart varken. Een knock-in gen is een gen (meestal) van mensen dat ingebracht werd in het dier zodat het een dier nu een eiwit van mensen aanmaakt. Het Uheart varkens drukken de voornaamste bloedgroep antigenen niet uit, zodat ze als universele organen gebruikt kunnen worden, onafhankelijk van de bloedgroep van de patiënt. Als je bedenkt dat de aanmaak van één enkel knock-in (of knock-out) ongeveer 6 maanden in beslag neemt in muizen die nota bene geslachtstrijp zijn na 8-10 weken, dan besef je wat voor een krachttoer het is om 10 knock-in en knock-outs te verzamelen in varkens, welke pas na 10 maanden of zo geslachtsrijp zijn. Het universeel orgaandonor therapeutisch varken werd dus zeker niet op en druilige zaterdagnamiddag in elkaar gestoken en de aanmaak is zonder twijfel vele malen complexer dan de ontwikkeling van een vaccin.
Voor een goed begrip, FDA keurde in 2020 het gebruik van het GalSafe varken goed voor biomedisch gebruik, en in oktober 2021 verscheen de eerste publicatie van een transplantatie van een varkensnier en thymus in een klinisch dood persoon om na te gaan of er zich geen immuunreacties ontwikkelden. Onder andere gebaseerd op die informatie gaf de US FDA in januari 2022 de toelating om bij David Bennett een harttransplantatie uit te voeren met het hart van het UHeart varken. Het University of Maryland Medicine team volgt nu het herstel van Bennett nauwlettend op. De ingreep wordt nog steeds beschouwd als een preklinische studie en we zijn nog ver verwijderd van een routine ingreep.
[Een bijdrage van Serge Muyldermans]
Bedankt Serge! Moeilijke materie maar zeer interessant en weer wat bijgeleerd.